摘要

阿爾茨海默病（AD)又名老年性癡呆，是一種以進(jìn)行性認(rèn)知損害和個(gè)性改 變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)退行性疾病。其病發(fā)群體主要是老年人。隨著社會(huì)老齡化的加劇， 阿爾茲海默病逐漸成為威脅人類健康的主要疾病之一W。然而，由于現(xiàn)有主流治 療藥物治療效果不理想，且具有肝毒性等副作用，尋找更安全、有效的藥物成為 AD治療的迫切需求。中藥由于其多靶點(diǎn)、副作用小等特性受到越來(lái)越多的關(guān)注。 從中醫(yī)角度，AD為本虛標(biāo)實(shí)的疾病，而多見(jiàn)腎虛髓虧為本、痰蒙腦竅為標(biāo)。補(bǔ) 腎、化痰是中醫(yī)治療AD的重要治法。好忘方出自于《備急千金要方》，是唐代 著名醫(yī)家孫思邈補(bǔ)腎、化痰并用，用于治療健忘的經(jīng)典方劑，但關(guān)于其應(yīng)用于 AD的治療研究還相對(duì)缺乏。

目的：探究好忘方對(duì)AD模型動(dòng)物認(rèn)知障礙的改善作用及其潛在的分子生物學(xué)機(jī) 制。

方法：

• 使用東莨宕堿誘導(dǎo)ICR小鼠認(rèn)知損害，在AD急性模型上初步評(píng)估好忘方 對(duì)AD模型小鼠認(rèn)知障礙的改善作用。
• 使用SAMP8小鼠探究好忘方對(duì)AD自發(fā)模型動(dòng)物的認(rèn)知改善效果、特點(diǎn)， 并從PKA-GSK3P-TAU和PKA-CREB通路探討好忘方改善AD模型小鼠的分子 生物學(xué)機(jī)制。
• 使用ICR小鼠探究PKA對(duì)好忘方治療AD模型小鼠認(rèn)知障礙及提高正常 小鼠認(rèn)知能力的重要性。

結(jié)果：

東莨宕堿模型下，與空白對(duì)照組相比，模型對(duì)照組Morris水迷宮逃避潛 伏期顯著增長(zhǎng)，穿越次數(shù)明顯下降，呈現(xiàn)出明顯認(rèn)知障礙。好忘方和多奈哌齊給 藥一周治療均可顯著提升造模小鼠Morris水迷宮站臺(tái)穿越次數(shù)。

SAMP8模型下，與空白對(duì)照組相比，SAMP8小鼠在Morris水迷宮逃避 潛伏期、站臺(tái)穿越次數(shù)、目標(biāo)象限路程比和新物體識(shí)別中均呈現(xiàn)認(rèn)知損害表型。 給藥2周，好忘方在提高Morris水迷宮站臺(tái)穿越次數(shù)、目標(biāo)象限路程比上己顯

示出治療效果，且顯著上調(diào)了 SAMP8小鼠海馬區(qū)PKA蛋白表達(dá)。多奈哌齊此 時(shí)尚未起效；給藥3周，好忘方和多奈哌齊皆可縮短SAMP8小鼠Morris水迷宮 潛伏期，提高站臺(tái)穿越次數(shù)及新物體識(shí)別指數(shù)。此外，好忘方可提高SAMP8小 鼠Morris水迷宮目標(biāo)象限路程比，并在縮短逃避潛伏期方面優(yōu)于多奈哌齊。 Western Blot結(jié)果顯示，好忘方和多奈哌齊皆可顯著逆轉(zhuǎn)SAMP8小鼠海馬區(qū) PKA-GSK3p_TAU通路蛋白水平，上調(diào)PKA-CREB及其下游BDNF、 SYNAPSIN1、GluRl、PSD95蛋白表達(dá)_；給藥3周，停藥1周后，Morris水迷宮 和新物體識(shí)別測(cè)試中，好忘方給藥3周的治療效果并未減退，而多奈哌齊只在縮 短小鼠Morris水迷宮潛伏期方面依然有效。此外，好忘方仍可上調(diào)SAMP8小鼠 海馬區(qū)PKA蛋白水平，多奈哌齊對(duì)PKA的調(diào)節(jié)作用己失效，且好忘方組PKA 蛋白水平明顯高于多奈哌齊組。

(1)東莨宕堿模型下，PKA阻斷劑H89顯著逆轉(zhuǎn)了好忘方對(duì)造模小鼠站臺(tái) 穿越次數(shù)的提升作用，阻斷了好忘方對(duì)磷酸化TAU的下調(diào)作用。

(2)未造模條件下，好忘方給藥顯著提高了正常小鼠水迷宮站臺(tái)穿越次數(shù)及 Y迷宮新奇臂時(shí)間比，上調(diào)了小鼠海馬區(qū)PKA、CREB、PSD95的蛋白表達(dá)。給 與H89阻斷PKA后，上述改善效果均消失或被顯著逆轉(zhuǎn)。

結(jié)論：好忘方可改善AD東莨宕堿模型及SAMP8模型小鼠認(rèn)知障礙。

好忘方的認(rèn)知改善作用與PKA-GSK3P-TAU介導(dǎo)的磷酸化TAU的清除及 PKA-CREB介導(dǎo)的突觸可塑性的增強(qiáng)作用密切相關(guān)。

好忘方對(duì)AD模型小鼠認(rèn)知障礙的改善作用及對(duì)正常小鼠認(rèn)知功能的增 強(qiáng)作用均依賴于PKA的激活。

關(guān)鍵詞：好忘方；阿爾茲海默病；補(bǔ)腎化痰；PKA;磷酸化TAU;突觸可塑性